Thèse de Loïc Djaileb

Thèse sous la direction de Alexis Broisat et de Daniel Fagret.

Le président du jury était François Boucher. Le jury était composé de Gilles Karcher (rapporteur), Alain-Pierre Gadeau (rapporteur), Alexis Broisat, Nadjia Kachenoura, Gilles Barone-Rochette.

La thèse a été soutenue à l'Université Grenoble Alpes, dans le cadre de école doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement, en partenariat avec le Laboratoire Radiopharmaceutiques Biocliniques.


Résumé

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde, et la maladie coronaire est responsable de la majorité de ces décès suivi par les accidents vasculaires cérébraux. La prise en charge des patients à risques cardio-vasculaire pourrait être améliorer par deux grands axes peu accessibles actuellement en pratique clinique. Le premier est constitué par l’exploration de la microcirculation coronaire, présent précocement et marqueur pronostique indépendant largement validé dans la littérature. Le deuxième axe est constitué par l’exploration de la plaque d’athérome vulnérable que ce soit au niveau coronaire ou carotidien afin de dépister les sujets à risque d’événement cardio-vasculaire et de monitorer la stratégie thérapeutique. C’est donc en réponse à ces deux axes de la prise en charge des patients que s’inscrit cette thèse avec en première partie le développement en pratique clinique de techniques ayant pour objectif d’explorer la micorcirculation coronaire (entropie perfusionnelle et quantification de la réserve perfusionnelle en scintigraphie myocardique de perfusion) et en deuxième partie de transfert clinique (Phase I) du 99mTc-cAbVCAM1-5 ciblant le VCAM-1 surexprimé dans les plaques d’athérome vulnérables. L’entropie de la perfusion est un marqueur pronostique indépendant et additif dans une population de diabétiques à haut risque cardio-vasculaire. Sa validation en population générale et son lien avec l’atteinte microcirculatoire reste à démontrer. La quantification de la réserve perfusionnelle en CZT est un paramètre fiable et permet dorénavant cette exploration en pratique clinique chez nos patients. La phase I du 99mTc-cAbVCAM1-5 est terminé chez les volontaires sains et présente une innocuité, une dosimétrie acceptable et une biodistribution nous laissant envisager une exploration des patients.

Summary

Cardiovascular disease is the leading cause of death worldwide. Coronary artery disease is the first cause of these deaths followed by stroke. The management of patients at cardiovascular risk could be improved by two main axes which are not currently accessible in clinical practice. Coronary microcirculation is one of the two main axes. Present early in cardiovascular disease, its impairment is well known as an independent prognostic marker of cardiovascular function. Exploration of vulnerable plaque is the second main axe with the aim to detect patient at high risk of cardiovascular events and to monitor the therapeutic strategy. The aim of this thesis was to improve these two axes of patient care. The first part was the development of molecular imaging techniques to assess coronary microvascular dysfunction The second axis is the (perfusion entropy quantification and quantification of myocardial perfusion reserve in scintigraphy). The second part was the first-in-man injection (Phase I) of a targeting VCAM-1 radiotracer (99mTc-cAbVCAM1-5) which is overexpressed in vulnerable atheroma plaques. Perfusion entropy is an independent and additive prognostic marker in a population of diabetics at high cardiovascular risk. Its validation in the global population and its link with microcirculatory involvement remains unknown. The quantification of the perfusion reserve in CZT is a reliable parameter. Its quantification is now performed in clinical practice in our patients. Phase I of 99mTc-cAbVCAM1-5 is completed in healthy volunteers with excellent safety, acceptable dosimetry and biodistribution, allowing us to consider patient exploratio