Thèse de Christopher Montemagno

Thèse dirigée par Catherine GHEZZI, Professeur, Université Grenoble Alpes, et  codirigée par Alexis BROISAT, CR, INSERM

Composition du jury

Mr Gilles PAGES DR, Nice, Président ; Mme Sylvie CHALON DR, Tours, Rapporteur ; Mr Charles DUMONTET PU-PH, Lyon, Rapporteur ; Mr Gilles KARCHER PU-PH, Nancy, Examinateur ; Mr Maurizio MARIANI MD, PhD, Advanced Accelerator Applications SA, Invité ; Mr Loic DJAILEB MD, Grenoble, Invité ; Mme Catherine GHEZZI  PU, Grenoble, Directrice de thèse ; Mr Alexis Broisat  CR, Grenoble, Co-directeur de thèse

Résumé

Le cancer du sein est la première cause de cancer chez la femme. Au moment du diagnostic, 30 % des patientes présente une maladie métastatique avec atteinte ganglionnaire loco-régionale ou d’organes à distance. De plus, 20 % des femmes diagnostiquées sans métastases récidiveront dans les 5 ans. Les métastases sont traitées par chimiothérapie ou thérapie ciblée, en fonction des résultats histologiques du site primitif. Cependant, 20 à 45 % des métastases ont un phénotype différent de celui du site primitif. Pouvoir phénotyper les différentes métastases permettrait de traiter les patientes plus efficacement, en accord avec les caractéristiques moléculaires de ces lésions. Toutes les métastases n’étant pas accessibles à la biopsie, un phénotypage en imagerie moléculaire serait donc d’un grand intérêt. La médecine nucléaire est, à ce jour, la seule technique d’imagerie moléculaire disponible en pratique clinique. Dans le cadre de cette thèse, l’objectif a été de réaliser l’imagerie phénotypique des tumeurs métastatiques du sein en ciblant la mésothéline et VCAM-1 dans des modèles pré-cliniques de cancer du sein. La première partie de ce travail a été consacrée à l’évaluation pré-clinique de nanobodies ciblant la mésothéline, une glycoprotéine à ancre GPI très faiblement exprimée à l’état physiologique mais surexprimée dans de nombreux cancers dont le cancer du sein. De nombreuses thérapies ciblant la mésothéline sont actuellement en cours d’essais cliniques. Un agent d’imagerie ciblant cette protéine permettrait d’identifier les patientes susceptibles d’en bénéficier. Au cours de ces travaux de thèse, le nanobody 99mTc-A1 a été entièrement validé pour l’imagerie des tumeurs exprimant la mésothéline. La seconde partie de ces travaux de thèse a été consacrée à l’imagerie phénotypique des tumeurs du sein exprimant VCAM-1, protéine impliquée dans la dissémination métastatique pulmonaire et osseuse. Un agent d’imagerie ciblant VCAM-1 pourrait servir d’outil pour la caractérisation de l’agressivité de la maladie métastatique. Au cours de ces travaux, l’utilisation d’un nanobody, 99mTc-cAbVCAM1-5, a été validée pour l’imagerie des tumeurs du sein exprimant VCAM-1. 

Summary

Breast cancer is the leading cause of cancer among women. At the time of diagnosis, 30 % of patients have developed a metastatic disease either with regional lymph node colonization or distant organs colonization. Metastatic breast cancers are treated by chemotherapy or targeted therapy, according to histological results of primary site. However, 20 to 45 % of metastases have a different phenotype from the primary tumor. Getting access to metastases phenotype would therefore allow treating patients more accurately, in accordance with molecular characteristics of these lesions. Because metastases are not always accessible to biopsy, the use of molecular imaging could be of great interest. Nuclear medicine is the only molecular imaging technic available in clinical practice. The objective of this thesis was to perform the phenotypic imaging of metastatic breast cancer by targeting mesothelin and VCAM-1. The first part of this work was dedicated to the preclinical evaluation of mesothelintargeting nanobodies. Mesothelin is a GPI-anchored membran protein. While its expression is restricted to a mesothelial cells in normal conditions, mesothelin is overexpressed in several cancers, including breast cancer. Several mesothelin-targeting therapies are currently ongoing clinical transfer. Identifying mesothelin-expressing metastases would allow to select patients who could benefit from those therapies. During this thesis, the nanobody-derived radiotracer 99mTc-A1 has been fully validated for the imaging of mesothelin expressing tumors. The second part of this work was dedicated to the nuclear imaging of VCAM-1 expressing breast cancer lesions. VCAM-1 is a membrane-associated protein involved in the metastatic spread of breast tumor cells. An imaging agent targeting at VCAM-1 could be a suitable tool to evaluate the role of VCAM-1 as a marker of tumor aggressiveness. In the present study, the nanobody 99mTc-cAbVCAM1-5 has been validated for the imaging of VCAM-1 expression in breast cancer.