Chimie

Contexte

Les avancées scientifiques majeures dans le développement des traitements des maladies chroniques permettent une meilleure prise en charge des patients. Malheureusement, ces traitements se heurtent aux problèmes de résistance des pathologies auxquelles sont destinées. C’est pourquoi, il est nécessaire d’innover, d’utiliser de nouvelles approches en rupture avec l’existant pour trouver des traitements ciblés et plus efficaces. C’est dans ce contexte que se situe notre activité de chimie médicinale. Nous nous intéressons à développer de candidats médicaments innovants dans un cadre multidisciplinaire et associant plusieurs collaborateurs nationaux et internationaux.

Objectifs

L’activité de chimie médicinale du laboratoire LRB vise à concevoir et mettre au point de nouvelles générations de candidats médicaments dans les domaines de l’oncologie et l’infectiologie.

Projets en cours:

• Oncologie - Projet ARCANE

La ferroptose, une forme de mort cellulaire non apoptotique et dépendante du fer, est récemment apparue comme une stratégie prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses. Dans ce contexte, les inducteurs de la ferroptose suscitent un intérêt croissant. Les ADCs (Antibody-Drug Conjugates) sont des systèmes associant un anticorps monoclonal et une petite molécule médicamenteuse, appelée payload. L’anticorps et le médicament sont liés par un bras espaceur clivable. Considérés comme des médicaments biopharmaceutiques, ils sont destinés à détruire les cellules tumorales tout en épargnant les cellules saines. 
En 2022, notre équipe a été la première à rapporter la conception et la synthèse d’un ADC combinant un inducteur de ferroptose avec un anticorps monoclonal : le trastuzumab. Les premières évaluations biologiques ont donné des résultats particulièrement encourageants.

Le projet ADC soumis à l’EUR s’inscrit pleinement dans cette stratégie. Il vise à développer une nouvelle génération de conjugués qui combinent de nouvelles molécules inductrices de ferroptose avec des anticorps monoclonaux. Dirigé par un chimiste spécialisé dans la chimie médicinale des agents anticancéreux et un biologiste expert en biologie du cancer, ce projet présente un fort potentiel thérapeutique en oncologie. Il contribuera également à établir un nouvel axe de recherche opportun autour de la ferroptose.
À plus long terme, les résultats du projet ADC pourraient ouvrir des voies prometteuses dans un domaine émergent connexe : la « cuproptose », une forme récemment décrite de mort cellulaire dépendante du cuivre.

• Infectiologie - Projet "Antifongiques"

Les infections fongiques touchent plus d’un milliard de personnes chaque année, dont trois millions de cas de maladies invasives, dont environ la moitié sont associées à des taux de mortalité élevés. Les espèces du genre Candida sont les principaux coupables. Les traitements actuels reposent fortement sur les azoles, mais leur efficacité est de plus en plus compromise par l’émergence d’une résistance aux antifongiques, notamment en raison de l’expression de Cdr1, une pompe à efflux membranaire qui expulse les médicaments des cellules fongiques, ce qui rend les traitements inefficaces.
Cibler cette pompe représente une stratégie innovante et encore peu explorée pour le traitement antifongique combiné. Notre projet vise à développer des inhibiteurs de Cdr1 afin de restaurer l’efficacité des azoles contre les souches résistantes.

Nous avons résolu les structures cryo-EM de Cdr1 dans plusieurs états fonctionnels, posant ainsi les bases pour la conception de molécules potentiellement actives. Ces composés seront ensuite synthétisés, caractérisés et testés à la fois sur des souches de Candida sensibles aux azoles et résistantes aux azoles.
Notre objectif est d’identifier un ou deux candidats médicaments efficaces contre les infections fongiques résistantes, avec un potentiel de développement industriel futur. Le projet s’appuie sur une approche multidisciplinaire, combinant chimie médicinale, biologie structurale et microbiologie.