Oncologie

Contexte

Le cancer du sein est la 2^e cause de cancer en général et la première cause de cancer chez la femme.

Chez 61% des patientes, le cancer est localisé au site primitif et le taux de survie à 5 ans est de 98,6%. Pour 32% des patientes, il y a une évolution vers les sites ganglionnaires régionaux, avec un taux de survie à 5 ans de 84,4%. Enfin, pour 5% des femmes, il y a des métastases dès le diagnostic et le taux de survie à 5 ans n’est plus que de 24,3%. De plus, parmi les femmes détectées initialement sans métastases, 20% récidiveront avec métastases dans les 5 ans.
Les femmes avec métastases sont traitées par chimiothérapie ou thérapie ciblée, en fonction des résultats histologiques du site primitif. Mais il a été montré que 25 à 40 % de ces métastases ont des histologies discordantes avec celles du site primitif et que ces discordances existent également entre les différentes métastases. Il serait donc primordial de pouvoir réaliser, à priori, un phénotypage des différentes métastases. Mais toutes ces métastases ne sont pas accessibles à la biopsie. Un phénotypage par imagerie moléculaire serait donc d’un grand intérêt. Il permettrait de choisir le traitement approprié pour chaque patiente. Ni le scanner X, ni l’IRM ne peuvent réaliser le phénotypage moléculaire, en revanche, la médecine nucléaire le permet.
 

Objectifs

L'une des approches thérapeutiques prometteuses dans la prise en charge du cancer est la radiothérapie interne vectorisée (RIV), qui consiste à cibler une protéine tumorale d'intérêt avec un ligand spécifique, marqué avec un atome émetteur de rayonnement beta -. Ce ciblage spécifique permet de limiter l'irradiation aux sites de fixation du ligand. Ces traitements étant relativement lourds, on doit s'assurer au préalable que la cible est bien présente sur la tumeur. On réalise pour cela un test diagnostic avec le même ligand, mais marqué avec un atome émetteur de rayonnement gamma ou beta +. Ce même agent, utilisé soit pour le diagnostic, soit pour la thérapie est appelé agent théranostique.

Nos projets en cancérologie portent sur le développement de nouveaux radiopharmaceutiques pour réaliser l’imagerie phénotypique et la thérapie des métastases issues du cancer du sein.

Projet Imathera

Les intégrines sont des protéines membranaires surexprimées dans plusieurs types de cancers agressifs. Deux agents théranostiques prometteurs ciblant l'intégrine αvβ3 sont à l’étude au laboratoire et ont été radiomarqués avec du Tc-99m ou du Ga-68 pour le diagnostic et avec de l’Y-90 ou du Lu-177 pour la thérapie. Des études précliniques ont démontré le potentiel théranostique de ces agents. Une étude clinique sur des patients atteints soit de cancer du sein métastatique, soit de glioblastome sera réalisée à l'hôpital universitaire de Grenoble-Alpes dans un essai de phase I / IIa au CHU de Grenoble (CHUGA). La première injection est prévue en septembre 2019.
 

Projet NeoBomb

Dans le cadre d’une collaboration avec la société Advanced Accelerator Application (AAA)-Novartis, nous avons validé un marqueur du GRPR (Gastrin-Releasing-PeptideReceptor) qui peut être marqué avec Ga-68 pour le diagnostic (68Ga-NeoBOMB1) ou Lu-177 pour la thérapie (177Lu-NeoBOMB1) sur un modèle murin. Un essai clinique multicentrique de phase II, coordonné au niveau national par notre unité au sein de l'Hôpital Grenoble-Alpes, est en cours de réalisation afin d'évaluer le potentiel de ce nouvel agent théranostique pour marquer les tumeurs gastro-instestinales résistantes aux thérapies conventionnelles (2016-00053-38).
 

Projet Mésothéline 

La mésothéline est une glycoprotéine à ancre GPI (glycosylphosphatidylinositol) très faiblement exprimée à l’état physiologique mais fortement exprimée dans de nombreux cancers tels que les adénocarcinomes pancréatiques, les cancers ovariens ou encore pulmonaires. Cette protéine est également surexprimée par plus de 2/3 des cancers du sein triple négatif et son expression corrèle avec l’agressivité de ces tumeurs. Sa très faible expression physiologique ainsi que sa surexpression dans les cancers les plus agressifs en font une cible pertinente pour le développement d’outils thérapeutiques. Nous avons développé, en collaboration avec le CRCM (Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CNRS UMR 7258, Inserm U1068), un nanobody marqué au Tc-99m (^99mTc-A1) permettant de réaliser l’imagerie phénotypique des tumeurs exprimant la mésothéline (MSLN).
 

Imagerie TEMP/TDM des souris BALB/c Nude porteuses de tumeurs HCC70 exprimant la mésothéline, injectées avec ^99mTc-A1 en présence ou non d’un compétiteur. Les tumeurs HCC70 sont indiquées par la flèche blanche.